Il 15 agosto 1537 Juan Salazar de Espinosa fonda Asuncion (Paraguay) con il nome di Nuestra Señora Santa María de la Asunción: la città ha un rapido sviluppo e, dopo la distruzione di Buenos Aires, diventa il punto di partenza delle spedizioni spagnole verso la leggendaria Sierra de la Plata. Dopo l’elevazione nel 1776 di Buenos Aires a capitale del Vicereame del Río de la Plata, inizia la decadenza della città, che perde molti dei suoi empori commerciali. Nel 1811 vi è proclamata l’indipendenza del Paraguay, ma durante il secolo XIX le frequenti guerre e rivoluzioni frenano il suo sviluppo. Durante la guerra della Triplice Alleanza è occupata e saccheggiata dai brasiliani (1869).